Pesquisa da USP enfatiza importância do lítio contra Alzheimer

Agência Estado
O lítio, bastante usado no tratamento de transtorno bipolar, pode ter um efeito de proteção contra o surgimento da doença de Alzheimer. A evidência foi reforçada por uma pesquisa do Laboratório de Neurociências do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), segundo a Agência Fapesp.

As considerações do estudo, feito por Orestes Forlenza e publicado no ano passado pela revista British Journal of Psychiatry, foram apresentadas em São Paulo no Brazil-Canada Prion Science Workshop 2012, que aconteceu no Hospital A.C. Camargo.

Forlenza relatou que o experimento ocorreu com idosos com comprometimento cognitivo leve. Os resultados demonstram a relevância clínica da aplicação de baixas doses de lítio em pacientes que ainda não atingiram a fase demencial da doença de Alzheimer, reforçando a hipótese de que o medicamento possa ser utilizado de forma preventiva. "Os pacientes que receberam lítio não apenas ficaram mais estáveis clinicamente, do ponto de vista funcional e cognitivo, como tiveram menos deterioração de memória e de funções cognitivas", afirmou.

Fonte: UNIAD

Vovó e vovô sem sede? Eles precisam de água!

de Conceição Lemes*

23 de janeiro de 2011 às 18:00

Sempre que a vovó ou o vovô têm confusão mental, duas hipóteses atemorizam os familiares: será tumor na cabeça ou mal de Alzheimer?

Na imensa maioria dos casos não é nem um nem outro”, afirma o clínico geral Arnaldo Lichtenstein, do Hospital das Clínicas de São Paulo, professor colaborador do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da USP e um dos especialistas entrevistados no livro Saúde — A hora é Agora (leia no pé deste texto). “Os principais responsáveis são diabetesdescontrolado, infecção urinária e família que passa o dia inteiro no trabalho, no shopping ou no clube, fora de casa.”

Parece brincadeira, mas não é. Constantemente vovó e vovô não têm sede e deixam de tomar líquidos. Como não há gente em casa para lembrá-los, desidratam-se com rapidez. E a desidratação no idoso tende a ser grave, afetando todo o organismo. Pode causar confusão mental abrupta, queda de pressão arterial, aumento dos batimentos cardíacos (“batedeira”), angina (dor no peito), coma e até mesmo morte.

Impossível?! Não. Ve ja por quê:

• Ao nascermos, 90% do nosso corpo é constituído de água. Na adolescência, isso cai para 70%. Na fase adulta, para 60%. Após os 60 anos, temos pouco mais de 50% de água. Isso faz parte do processo naturalde envelhecimento. Portanto, de saída, os idosos têm menor reserva hídrica.

• Mas há outro complicador. Mesmo desidratados, eles podem não sentir vontade de tomar água, pois os seus mecanismos de equilíbrio interno funcionam menos.

• Explicamos. Nós temos sensores de água em várias partes do organismo. São eles que verificam a adequação do nível. Quando o nível cai, esses detectores acionam automaticamente o “alarme”. Pouca água significa menor quantidade de sangue, de oxigênio e de sais minerais circulando nas nossas artérias e veias. De imediato, então, o corpo “pede” água. Essa informação é passada ao cérebro, a gente sentesede e sai em busca de líquidos. Nos idosos, porém, esses mecanismos atuam menos.

A detecção de falta de água corporal e a percepção de sede estão diminuídas. Alguns ainda, devido a certas doenças, como artrose avançada, evitam se movimentar até para tomar água.

• Resultado: os idosos desidratam-se facilmente não apenas porque possuem reserva hídrica menor, mas também porque sentem menos sede. Além disso, para ter desidratação grave, eles não precisam de grandes perdas — por exemplo, diarreias, vômitos ou exposição intensa ao sol. Basta o dia estar bastante quente ou a umidade do ar baixar muito. Nessas situações, perde-se mais água pela respiração e suor e, se não houver reposição adequada, é desidratação na certa. Mesmo que o idoso seja saudável, essa perda prejudica o desempenho das reações químicas e das funções de todo o organismo.

“Por isso, vovós e vovôs, se habituem a beber líquidos”, alerta Lichtenstein. Por líquido entenda-se água, sucos, chás, água de coco, leite. Sopa, gelatina e frutas ricas em água (melão, melancia, abacaxi, laranja e mexerica) também funcionam como líquido. O importante é, a cada duas horas, botar algum líquido para dentro. Lembrem-se disso!

O segundo alerta de Lichtenstein é para os familiares. Ofereçam constantemente líquidos aos idosos da casa. Lembre-lhes de que isso é vital. Ao mesmo tempo, fiquem atentos. Ao perceberem que eles estão rejeitando líquidos e, de um dia para outro, ficam confusos, irritadiços, fora do ar, atenção. É quase certo que esses sintomas sejam decorrentes de desidratação. Líquido neles e rápido para um serviço médico.

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* O doutor Arnaldo Lichtenstein é clínico geral, médico do Hospital das Clínicas de São Paulo, professor colaborador da Faculdade de Medicina da USP e um dos 70 profissionais de saúde entrevistados por esta repórter para o livro Saúde — A Hora é agora, do qual é coautora.

Meu twitter: @conceicao_lemes, siga à vontade.

Fonte: Vi o Mundo

Caminhos Promissores_6/6

Sexta postagem da série com 6 postagens sobre o Alzheimer, publicadas Revista Mente & Cérebro, edição especial n° 1, de maio/2010, por Michael S. Wolfe.

Outro empolgante avanço recente é a terapia celular. Mark Tuszynski e seus colegas da Universidade da Califórnia em San Diego realizaram biópsias da pele de pacientes com doença de Alzheimer na forma branda e inseriram nela o gene codificador do fator de crescimento neural (NGF, sigla em inglês). As células geneticamente modificadas foram então introduzidas cirugicamente no cérebro desses pacientes. A idéia era que elas produzissem e secretassem NGF, o que preveniria a perda de neurônios produtos de acetilcolina e melhoraria a memória. A terapia baseada em células foi uma estatégia inteligente para distribuir o NGF, proteína de tamanho grande que, de outra maneira, não conseguiria entrar no cérebro .Embora o estudo tenha incluído poucos indivíduos e carecido de controles importantes, pesquisas de acompanhamento mostraram redução do declínio cognitivo nos pacientes. Os resultados foram bons o bastante para justificar testes clínicos adicionais.

Embora algumas dessas terapias não cumpram suas promessas, os cientistas esperam encontrar ao menos um agente que possa efetivamente desacelerar ou interromper a perda gradual de neurônios no cérebro - o que salvaria milhões de pessoas.

Mirar na A-beta pode impedir o início do Alzheimer ou retardá-lo precocemente, mas se essa estratégia irá curar aqueles em estágios mais avançados da doença ainda não se sabe. Mesmo assim, os pesquisadores têm bons motivos para o otimismo cauteloso. A recente enxurrada de descobertas nos convenceu de que a busca por maneiras de prevenir e tratar a doença de Alzheimer não será em vão.

Correlação significativa

Muitos estudos têm sido feitos com base na hipótese de que pacientes tratados com estatinas (drogas utilizadas na redução do colesterol) têm menos chance de desenvolver Alzheimer que os demais. Até agora, porém, os resultados se mostraram controversos e não definitivos.

Em 2009, pesquisadores holandeses do Instituto Rotterdam parecem ter posto fim à controvérsia ao revelar a diminuição significativa do risco de doença de Alzheimer nos usuários de estatinas em comparação com aqueles que nunca fizeram uso da substância.

O estudo - até o momento o maior nessa linha de pesquisa - foi feito em 6.992 pessoas, acompanhadas por nove anos, e publicado no Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.

Caminhos Promissores_5/6

Quinta postagem da série com 6 postagens sobre o Alzheimer, publicadas Revista Mente & Cérebro, edição especial n° 1, de maio/2010, por Michael S. Wolfe.

Aposta na imunoterapia

Outra estratégia para combater a doença é livrar o cérebro dos aglomerados tóxicos de A-beta depois que o peptídeo é produzido. Uma abordagem é a imunização ativa, que pressupõe recrutar o próprio sistema imunológico do paciente para atacar a proteína. Em 1999, Dale B.schenk e seus colegas da Elan Corporation fizeram uma descoberta pioneira: a injeção de A-beta em camundongos geneticamente projetados para desenvolver placas amiloides estimulou uma resposta imune que impediu a formação de placas no cérebro dos animais jovens e limpou as já existentes nos mais velhos. Os roedores produziram anticorpos que reconheceram a A-beta e aparentemente estimularam as células imunes do cérebro - micróglias - a atacar conglomerdos do peptídeo. Em camundogos houve melhoras no aprendizado e na memória, o que levou ao início de testes em humanos.

Infelizmente, embora a injeção de A-beta tenha passado pelos teste de segurança iniciais, diversos pacientes desenvolveram encefalite - inflamação no cérebro -, o que acarretou a seuspensaõ prematura do estudo em 2002. A pesquisa de acompanhamento indicou que o tratamento pode ter causado a inflamação ao estimular as células T do sistema imunológico a executar ataques excessivamente agressivos aos depósitos de A-beta. No entanto, a pesquisa confirmou que muitos pacientes produziram anticorpos contra a A-beta, e aqueles que o fizem mostraram sinais sutis de melhora de memória e concentração.

As preocupações de segurança com a imunização ativa levaram alguns pesquisadores a tentar a imunização passiva, cujo objetivo é eliminar o peptídeo por meio da injeção de anticorpos nos pacientes. Produzidos em célualas de cobaias e programados geneticamente para impedir a rejeição em humanos, esses anticorpos dificilmente provocariam encefalite, já que não disparariam uma resposta nociva das céluas T no cérebro. Um tratamennto por imunização passiva desenvolvido pela Elan Corporation já avançou para os testes clínicos e humanos.

Como a imunização ativa ou passiva remove a A-beta do cérebro é, de certa forma, um mistério, uma vez que os anticorpos são macromoléculas e dificilmente utrapassam a barreira hematoencefálica. Algumas evidências sugerem que a entrada no cérebro pode nem ser necessária.

A proteína amiloide, contudo, é apenas metade da equação da doença de Alzheimer; a outra metade, os filamentos de tau que causam emaranhados neurais, é considerada um alvo promissor na prevenção da degeneração dos neurônios cerebrais. Pesquisadores estão concentrados em projetar inibidores que possam bloquear as quinases que fixam uma quantidade execesiva de fosfatos na tau - passo essencial para a formação de filamentos. Tais esforços ainda não resultaram em drogas candidatas a testes clínicos, mas a esperança é que, uma ves sintetizados, esses agentes possam atuar à semelhança daqueles cujo alvo é a A-beta.

Pesquisadores examinam também se as estatinas - drogas para baixar o colesterol, amplamente usadas para reduzir o risco de doenças cardíacas - poderiam atuar contra a doença de Alzheimer. Estudos epidemiológicos sugerem que pessoas que tomam estatinas têm menos risco de desenvolver a doença. Ao baixar o nível do colesterol, é possível que essas drogas reduzam a produção de APP, ou afetem diretamente a criação de A-beta por meio da inibição da atividade das secretases responsáveis. Nos últimos anos, vários testes clínicos vêm tentando estabelecer o efeito protetor das estatinas contra a doença de Alzheimer.

Caminhos Promissores_4/6

Quarta postagem da série com 6 postagens sobre o Alzheimer, publicadas Revista Mente & Cérebro, edição especial n° 1, de maio/2010, por Michael S. Wolfe.

Como a beta-secretase se encaixa nessa família, os pesquisadores puderam tirar proveito do amplo conhecimento que se tem sobre essas proteases, chegando a uma compreensão de como silenciá-la. Sua estrutura tridimensional, que já era conhecida, foi utilizada como parâmetro na realização de um projeto computadorizado com o objetivo de produzir potenciais drogas inibidoras. Estudos genéticos sugerem que bloquear a atividadade da enzima não levará a efeitos colaterais prejudiciais; o desligamento do gene codificador da beta-secretase eliminou a formação de A-beta no cérebro de roedores sem trazer nenhuma consequência negativa aparente.

Até o momento, porém, tais inibidores ainda não foram utilizados em testes clínicos. O maior desafio é desenvolver compostos potentes pequenos o suficiente para penetrar o cérebro. Diferentemente dos vasos sanguíneos em outras partes do corpo humano, os capilaress cerebrais são forrados de células endoteliais bem comprimidas. Como há pouco espaço entre as células, os inibidores de protease têm de ser capazes de passar pelas mebranas celulares para chegar aos tecidos cerebrais posteriores, e a maioria das grande moléculas não consegue ultrapassar essa barreira hematoencefálica.

A enzima conhecida como gama-secretase executa o passo seguinte na formação de A-beta, rompendo o fragmento de APP restante depois da clivagem feita pela beta-secretase. Sabemos hoje, entretanto, que o potencial da gama-secretase como alvo terapêutico é moderado pelo fato de que essa enzima desempenha papel crucial na maturação de células precursoras indiferenciadas em várias partes do corpo, tais como as células-tronco na medula óssea, que evoluem para as hemácias, os linfócitos e as plaquetas. Especificamente a gama-secretase catalisa a clivagem de uma proteína da superfície celular denominada Notch, que, liberada da membrana para o interior da célula, envia um sinal ao núcleo que controla o destino da célula.

Doses altas de inibidores de gama-secretase provocam efeitos tóxicos severos em camundongos em virtude da interrupção do sinal da Notch, o que gerou receio quanto a esse potencial tratamento. Contudo, uma droga candidata desenvolvida pelo fabricante farmacêutico Eli Lilly passou pelos testes de segurança em voluntários. Esta substância, em breve, será testada em pacientes com a forma precoce da doença de Alzheimer. Além disso, pesquisadores identificaram moléculas que ajustam a gama-secretase de modo que a produção de A-beta seja bloqueada sem afetar a clivagem da Notch. Tais moléculas não interagem com os ácidos aspárticos; eles se atam a outro ponto da enzima e alteram sua forma.

Alguns inibidores conseguem até reduzir a criação da versão de A-beta mais propensa a se agregar em favor de um peptídeo mais curto, que não se cristaliza tão facilmente. Uma dessas drogas, Flurizan, identificada por uma equipe de pesquisadores liderados por Edward Koo, da Universidade da Califórnia, em San Diego, e Todd Golde, da Clínica Mayo, ostrou-se consideravelmente promissora em pacientes nos estágios iniciais de Alzheimer e já está sendo submetida a testes clínicos em humanos, em um projeto que incluirá mais de mil pacientes nos Estados Unidos.

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Terceira postagem da série com 6 postagens sobre o Alzheimer, publicadas Revista Mente & Cérebro, edição especial n° 1, de maio/2010, por Michael S. Wolfe.

Antes de ser retirada, uma parte da A-beta fica no interior da membrana on de a APP se ligou, entre suas porções interna e externa. Como as membranas são compostas por lipídios hidrofóbicos, a região da proteína que atravessa a membrana contém aminoácidos hidrofóbicos. Quando a A-beta é arrancada da APP pelas beta e gama-secretases e é liberada no ambiente aquoso fora da membrana, as áreas hidrofóbicas de diferentes moléculas A-beta unem-se umas às outras, formando pequenos blocos solúveis. No início dos anos 1990, Peter T.Lansbury Jr., hoje na Escola Médica de Harvard, mostrou que, em um tubo de ensaio, em concentrações altas, as moléculas A-beta podem se unir na forma de estruturas fibrosas similares às encontradas nas placas da doença de Alzheimer. Tanto as formações solúveis quanto as fibras de A-beta são tóxicas aos neurônios cultivados em laboratório, e as primeiras podem interferir em processo de aprendizado e memória em camundogons.

Essas descobertas apoiam a hipótese da cascata amiloide, mas a evidência mais forte veio do estudo de famílias com alto risco de desenvolver Alzheimer, com mutações genéticas raras que as predestinam à doença precocemente - antes dos 60 anos. Em 1995, Peter St.George-Hyslop e seus colegas da Universidade de Toronto identificaram mutações em dois genes relacionados, batizados de presenilina 1 e 2, causadoes das formas mais precoces e agressivas de Alzheimer, aparecendo tipicamente na faixa dos 30 ou 40 anos de idade. Tais mutações aumentam a proporção de A-beta propensa a se aglomerar. Hoje se sabe que as proteínas codificadas pelos genes presenilina são parte da enzima gama-secretase.

Dessa forma, dos três genes reconhecidos como causadores da forma precoce da doença de Alzheimer, um codifica o precursor da A-beta e os outros dois especificam componentes de uma enzima protease que ajudam a produzir o peptídeo maligno. Além disso, cientistas descobriram que pessoas portadoras de certa variação no gene que codifica a apolipoproteina E - que ajuda a agrupar os peptídeos A-beta em conglomerados e filamentos - têm risco elevado de desenvolver Alzheimer posteriormente. Diversos fatores genéticos provavelmente tenham papel no princípio da doença, cada qual dando uma pequena contribuição, e estudos em camundongos indicam que fatores ambientais alteram o risco da enfermidade; já exercícios podem reduzi-lo.

Os cientistas ainda não descobriram como os blocos solúveis e os filamentos insolúveis de A-beta rompem e destroem neurônios. Acredita-se que conglomerados de A-beta no exterior de um neurônio podem iniciar uma cascata de eventos que inclui a alteração das proteínas tau no interior da célula. Em particular, os conglomerados A-beta chegam até a modificar a atividade celular de enzimas quinases, que instalam fosfatos nas proteínas. As quinases afetadas adicionam fosfato em excesso à tau, alterando as propriedades químicas das proteínas e fazendo com que formem filamentos espiralados. As tau modificadas, de algum modo, destroem o neurônio, talvez rompendo os microtúbulos que transportam proteínas através dos axônios e dendritos. Mutações no gene da tau geram filamentos na proteína e causam outras doenças neurodegenerativas. Assim, a formação de filamentos de tau é aparentemente um evento mais geral que leva à morte neuronal, enquanto a A-beta é um promotor específico da doença de Alzheimer.

Dado o papel crítico da A-beta no processo da doença, as proteases que produzem esse peptídeo são alvos certos de drogas potenciais para inibir sua atividade. Inibidores de protease provaram-se muito eficientes no tramento de doenças como aids e hipertensão. O primeiro passo na formação da A-beta é dado pela beta-secretase, que rompre a maior parte da APP imediatamente externa à membrana celular. Em 1999, cinco diferentes grupos de pesquisa descobriram essa enzima, particularmente abundante nos neurônios cerebrais. Embora a beta-secrease esteja aderida à membrana, ela se parece muito com um conjunto de proteases encontrado em ambientes aquosos dentro e fora de células. Membros desse conjunto usam ácido aspártico, um tipo de aminoácido, para catalisar a reação de quebra de proteína. Todas as proteases usam água para quebrar suas respectivas proteínas, e enzimas da família aspartil-protease empregam um par do ácido para ativar a molécula da água para esse fim.