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Quinta postagem da série com 6 postagens sobre o Alzheimer, publicadas Revista Mente & Cérebro, edição especial n° 1, de maio/2010, por Michael S. Wolfe.

Aposta na imunoterapia

Outra estratégia para combater a doença é livrar o cérebro dos aglomerados tóxicos de A-beta depois que o peptídeo é produzido. Uma abordagem é a imunização ativa, que pressupõe recrutar o próprio sistema imunológico do paciente para atacar a proteína. Em 1999, Dale B.schenk e seus colegas da Elan Corporation fizeram uma descoberta pioneira: a injeção de A-beta em camundongos geneticamente projetados para desenvolver placas amiloides estimulou uma resposta imune que impediu a formação de placas no cérebro dos animais jovens e limpou as já existentes nos mais velhos. Os roedores produziram anticorpos que reconheceram a A-beta e aparentemente estimularam as células imunes do cérebro - micróglias - a atacar conglomerdos do peptídeo. Em camundogos houve melhoras no aprendizado e na memória, o que levou ao início de testes em humanos.

Infelizmente, embora a injeção de A-beta tenha passado pelos teste de segurança iniciais, diversos pacientes desenvolveram encefalite - inflamação no cérebro -, o que acarretou a seuspensaõ prematura do estudo em 2002. A pesquisa de acompanhamento indicou que o tratamento pode ter causado a inflamação ao estimular as células T do sistema imunológico a executar ataques excessivamente agressivos aos depósitos de A-beta. No entanto, a pesquisa confirmou que muitos pacientes produziram anticorpos contra a A-beta, e aqueles que o fizem mostraram sinais sutis de melhora de memória e concentração.

As preocupações de segurança com a imunização ativa levaram alguns pesquisadores a tentar a imunização passiva, cujo objetivo é eliminar o peptídeo por meio da injeção de anticorpos nos pacientes. Produzidos em célualas de cobaias e programados geneticamente para impedir a rejeição em humanos, esses anticorpos dificilmente provocariam encefalite, já que não disparariam uma resposta nociva das céluas T no cérebro. Um tratamennto por imunização passiva desenvolvido pela Elan Corporation já avançou para os testes clínicos e humanos.

Como a imunização ativa ou passiva remove a A-beta do cérebro é, de certa forma, um mistério, uma vez que os anticorpos são macromoléculas e dificilmente utrapassam a barreira hematoencefálica. Algumas evidências sugerem que a entrada no cérebro pode nem ser necessária.

A proteína amiloide, contudo, é apenas metade da equação da doença de Alzheimer; a outra metade, os filamentos de tau que causam emaranhados neurais, é considerada um alvo promissor na prevenção da degeneração dos neurônios cerebrais. Pesquisadores estão concentrados em projetar inibidores que possam bloquear as quinases que fixam uma quantidade execesiva de fosfatos na tau - passo essencial para a formação de filamentos. Tais esforços ainda não resultaram em drogas candidatas a testes clínicos, mas a esperança é que, uma ves sintetizados, esses agentes possam atuar à semelhança daqueles cujo alvo é a A-beta.

Pesquisadores examinam também se as estatinas - drogas para baixar o colesterol, amplamente usadas para reduzir o risco de doenças cardíacas - poderiam atuar contra a doença de Alzheimer. Estudos epidemiológicos sugerem que pessoas que tomam estatinas têm menos risco de desenvolver a doença. Ao baixar o nível do colesterol, é possível que essas drogas reduzam a produção de APP, ou afetem diretamente a criação de A-beta por meio da inibição da atividade das secretases responsáveis. Nos últimos anos, vários testes clínicos vêm tentando estabelecer o efeito protetor das estatinas contra a doença de Alzheimer.

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Quarta postagem da série com 6 postagens sobre o Alzheimer, publicadas Revista Mente & Cérebro, edição especial n° 1, de maio/2010, por Michael S. Wolfe.

Como a beta-secretase se encaixa nessa família, os pesquisadores puderam tirar proveito do amplo conhecimento que se tem sobre essas proteases, chegando a uma compreensão de como silenciá-la. Sua estrutura tridimensional, que já era conhecida, foi utilizada como parâmetro na realização de um projeto computadorizado com o objetivo de produzir potenciais drogas inibidoras. Estudos genéticos sugerem que bloquear a atividadade da enzima não levará a efeitos colaterais prejudiciais; o desligamento do gene codificador da beta-secretase eliminou a formação de A-beta no cérebro de roedores sem trazer nenhuma consequência negativa aparente.

Até o momento, porém, tais inibidores ainda não foram utilizados em testes clínicos. O maior desafio é desenvolver compostos potentes pequenos o suficiente para penetrar o cérebro. Diferentemente dos vasos sanguíneos em outras partes do corpo humano, os capilaress cerebrais são forrados de células endoteliais bem comprimidas. Como há pouco espaço entre as células, os inibidores de protease têm de ser capazes de passar pelas mebranas celulares para chegar aos tecidos cerebrais posteriores, e a maioria das grande moléculas não consegue ultrapassar essa barreira hematoencefálica.

A enzima conhecida como gama-secretase executa o passo seguinte na formação de A-beta, rompendo o fragmento de APP restante depois da clivagem feita pela beta-secretase. Sabemos hoje, entretanto, que o potencial da gama-secretase como alvo terapêutico é moderado pelo fato de que essa enzima desempenha papel crucial na maturação de células precursoras indiferenciadas em várias partes do corpo, tais como as células-tronco na medula óssea, que evoluem para as hemácias, os linfócitos e as plaquetas. Especificamente a gama-secretase catalisa a clivagem de uma proteína da superfície celular denominada Notch, que, liberada da membrana para o interior da célula, envia um sinal ao núcleo que controla o destino da célula.

Doses altas de inibidores de gama-secretase provocam efeitos tóxicos severos em camundongos em virtude da interrupção do sinal da Notch, o que gerou receio quanto a esse potencial tratamento. Contudo, uma droga candidata desenvolvida pelo fabricante farmacêutico Eli Lilly passou pelos testes de segurança em voluntários. Esta substância, em breve, será testada em pacientes com a forma precoce da doença de Alzheimer. Além disso, pesquisadores identificaram moléculas que ajustam a gama-secretase de modo que a produção de A-beta seja bloqueada sem afetar a clivagem da Notch. Tais moléculas não interagem com os ácidos aspárticos; eles se atam a outro ponto da enzima e alteram sua forma.

Alguns inibidores conseguem até reduzir a criação da versão de A-beta mais propensa a se agregar em favor de um peptídeo mais curto, que não se cristaliza tão facilmente. Uma dessas drogas, Flurizan, identificada por uma equipe de pesquisadores liderados por Edward Koo, da Universidade da Califórnia, em San Diego, e Todd Golde, da Clínica Mayo, ostrou-se consideravelmente promissora em pacientes nos estágios iniciais de Alzheimer e já está sendo submetida a testes clínicos em humanos, em um projeto que incluirá mais de mil pacientes nos Estados Unidos.

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Terceira postagem da série com 6 postagens sobre o Alzheimer, publicadas Revista Mente & Cérebro, edição especial n° 1, de maio/2010, por Michael S. Wolfe.

Antes de ser retirada, uma parte da A-beta fica no interior da membrana on de a APP se ligou, entre suas porções interna e externa. Como as membranas são compostas por lipídios hidrofóbicos, a região da proteína que atravessa a membrana contém aminoácidos hidrofóbicos. Quando a A-beta é arrancada da APP pelas beta e gama-secretases e é liberada no ambiente aquoso fora da membrana, as áreas hidrofóbicas de diferentes moléculas A-beta unem-se umas às outras, formando pequenos blocos solúveis. No início dos anos 1990, Peter T.Lansbury Jr., hoje na Escola Médica de Harvard, mostrou que, em um tubo de ensaio, em concentrações altas, as moléculas A-beta podem se unir na forma de estruturas fibrosas similares às encontradas nas placas da doença de Alzheimer. Tanto as formações solúveis quanto as fibras de A-beta são tóxicas aos neurônios cultivados em laboratório, e as primeiras podem interferir em processo de aprendizado e memória em camundogons.

Essas descobertas apoiam a hipótese da cascata amiloide, mas a evidência mais forte veio do estudo de famílias com alto risco de desenvolver Alzheimer, com mutações genéticas raras que as predestinam à doença precocemente - antes dos 60 anos. Em 1995, Peter St.George-Hyslop e seus colegas da Universidade de Toronto identificaram mutações em dois genes relacionados, batizados de presenilina 1 e 2, causadoes das formas mais precoces e agressivas de Alzheimer, aparecendo tipicamente na faixa dos 30 ou 40 anos de idade. Tais mutações aumentam a proporção de A-beta propensa a se aglomerar. Hoje se sabe que as proteínas codificadas pelos genes presenilina são parte da enzima gama-secretase.

Dessa forma, dos três genes reconhecidos como causadores da forma precoce da doença de Alzheimer, um codifica o precursor da A-beta e os outros dois especificam componentes de uma enzima protease que ajudam a produzir o peptídeo maligno. Além disso, cientistas descobriram que pessoas portadoras de certa variação no gene que codifica a apolipoproteina E - que ajuda a agrupar os peptídeos A-beta em conglomerados e filamentos - têm risco elevado de desenvolver Alzheimer posteriormente. Diversos fatores genéticos provavelmente tenham papel no princípio da doença, cada qual dando uma pequena contribuição, e estudos em camundongos indicam que fatores ambientais alteram o risco da enfermidade; já exercícios podem reduzi-lo.

Os cientistas ainda não descobriram como os blocos solúveis e os filamentos insolúveis de A-beta rompem e destroem neurônios. Acredita-se que conglomerados de A-beta no exterior de um neurônio podem iniciar uma cascata de eventos que inclui a alteração das proteínas tau no interior da célula. Em particular, os conglomerados A-beta chegam até a modificar a atividade celular de enzimas quinases, que instalam fosfatos nas proteínas. As quinases afetadas adicionam fosfato em excesso à tau, alterando as propriedades químicas das proteínas e fazendo com que formem filamentos espiralados. As tau modificadas, de algum modo, destroem o neurônio, talvez rompendo os microtúbulos que transportam proteínas através dos axônios e dendritos. Mutações no gene da tau geram filamentos na proteína e causam outras doenças neurodegenerativas. Assim, a formação de filamentos de tau é aparentemente um evento mais geral que leva à morte neuronal, enquanto a A-beta é um promotor específico da doença de Alzheimer.

Dado o papel crítico da A-beta no processo da doença, as proteases que produzem esse peptídeo são alvos certos de drogas potenciais para inibir sua atividade. Inibidores de protease provaram-se muito eficientes no tramento de doenças como aids e hipertensão. O primeiro passo na formação da A-beta é dado pela beta-secretase, que rompre a maior parte da APP imediatamente externa à membrana celular. Em 1999, cinco diferentes grupos de pesquisa descobriram essa enzima, particularmente abundante nos neurônios cerebrais. Embora a beta-secrease esteja aderida à membrana, ela se parece muito com um conjunto de proteases encontrado em ambientes aquosos dentro e fora de células. Membros desse conjunto usam ácido aspártico, um tipo de aminoácido, para catalisar a reação de quebra de proteína. Todas as proteases usam água para quebrar suas respectivas proteínas, e enzimas da família aspartil-protease empregam um par do ácido para ativar a molécula da água para esse fim.

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Segunda postagem da série com 6 postagens sobre o Alzheimer, publicadas Revista Mente & Cérebro, edição especial n° 1, de maio/2010, por Michael S. Wolfe.

Até pouco tempo atrás, poucas pessoas eram otimistas a respeito das chances de derrotar a doença de Alzheimer. Os cientistas sabiam muito pouco sobre a biologia da doença, e acreditava-se que suas origens e sua progressão eram irremediavelmente complexas.

Recentemente, contudo, pesquisadores avançaram na compreensão dos eventos moleculares que parecem desencadear a enfermidade e passaram a explorar diversas estratégias para desacelerar ou conter esses processos destrutivos. Talvez um desses tratamentos, ou uma combinação deles, possa impedir a degeneração de neurônios o suficiente para interromper a trilha da doença. Várias terapias potenciais vêm sendo submetidas a testes clínicos e já renderam resultados preliminares promissores.

As duas principais características da doença, observadas pela primeira vez pelo neurologista alemão Alois Alzheimer (1864-1915) há mais de 100 anos, são placas e emaranhados de proteína no córtex cerebral e no sistema límbico - responsáveis pelas funções cerebrais superiores. As placas são acúmulos encontrados no exterior dos neurônios e são constituidas por uma pequena proteína denominada beta-amiloide, ou A-beta. Os emaranhados ficam dentro dos neurônios e de suas ramificações (axônios e dendritos), sendo formados por filamentos da proteína tau. A constatação dessas anomalias iniciou um debate que se estendeu pelo século XX: as placas e emaranhados seriam responsáveis pela degeneração dos neurônios ou apenas sinalizariam os lugares onde a morte neuronal já ocorreu?

Na década de 90, as evidências penderam a favor da hipótese da "cascata amiloide", a qual sugere que as duas proteínas estão envolvidas na causa da doença de Alzheimer, com a A-beta iniciando a agressão. Esta é um peptídeo curto, ou fragmento proteico, isolado e descrito pela primeira vez em 1984 por George G.Glenner e Cai'ne W. Wong, então na Universidade da Califórnia, em San Diego. Ela é derivada de uma proteína maior denominada precursora de beta-amiloide, ou APP. As moléculas APP implantam-se na membrana celular com uma parte da proteína dentro da célula e outra fora. Duas enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas - a beta-secretase e a gama-secretase - retiram a A-beta da APP, processo que ocorre em praticamente todas as células humanas. A razão pela qual as células produzem A-beta não é clara, mas o processo pode ser parte de uma rota de sinalização.

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Primeira postagem da série com 6 postagens sobre o Alzheimer, publicadas Revista Mente & Cérebro, edição especial n° 1, de maio/2010, por Michael S. Wolfe.

Pesquisadores buscam alternativas para desacelerar ou conter processos destrutivos envolvidos na doença de Alzheimer, com base na compreensão dos eventos moleculares que a desencadeiam; drogas inibidoras da produção de proteínas e imunoterapias têm sido testadas e acenam com boas perspectivas.

O cérebro humano é um computador orgânico notavelmente complexo. Além de captar grande variedade de experiências sensoriais, processa e armazena essas informações, memoriza e integra fragmentos selecionados no momento certo. A destruição causada pela doença de Alzheimer pode ser comparada ao apagamento de um disco rígido, começando pelos arquivos mais recentes até os mais antigos. Um dos primeiros sinais é a incapacidade de recordar eventos recentes, enquanto lembranças antigas permanecerem intactas. Conforme a doença progride, porém, tanto as memórias novas quanto as mais remotas desaparecem gradulamente, até que as pessoas mais queridas deixam de ser reconhecidas. O temor de adquirir a doença de Alzheimer origina-se nem tanto da dor física e do sofrimento antecipados, mas da perda inexorável de lembranças de uma vida inteira, que são a base da identidade individual.

Infelizmente, a analogia com o computador acaba aí: no caso do cérebro humano, não se pode simplesmente reinicializá-lo e recarregar seus arquivos e programas. A doença de Alzheimer não apenas apaga informações, mas destrói o hardware cerebral, que é composto por mais de 100 bilhões de neurônios, com 100 trilhões de conexões entre eles. Uma das terapias medicamentosas recentes baseia-se no fato de que muitos dos neurônios destruídos em decorrência da doença, respondem pela liberação de acetilcolina (neurotransmissor de grande importância para a memória e o aprendizado).

Como esses medicamentos bloqueiram uma enzima responsável pela decomposição normal dessa substância, eles aumentam o nível de acetilcolina, que de outro modo estaria escassa. O resultado é estímulo neuronal e raciocínio mais claro, mas tais drogas se tornam ineficazes dentro de seis meses a um ano porque não conseguem impedir a cruel devastação de neurônios. Outra medicação, chamada memantina, visa retardar o declínio cognitivo em pacientes com Alzheimer moderado a severo por meio do bloqueio da atividade excessiva de outro neurotransmissor, o glutamato, mas os pesquisadores ainda não determinaram se os efeitos são duradouros.

Resoluções de ano-novo

Algumas estruturas cerebrais são responsáveis por “chamar a atenção”

de outras áreas para as boas ideias

Revista Mente&Cérebro

edição 216 - Janeiro 2011

por Suzana Herculano-Houzel

é neurocientista, professora da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)

Todo fim de ano é a mesma coisa: promessas, promessas, promessas. Aproveitamos o marco temporal da mudança de calendário para prometer a nós mesmos finalmente fazer aquele regime, voltar à ginástica, arrumar a estante, aprender outra língua, saldar as dívidas. A intenção é das melhores, sem dúvida – mas a maior parte das resoluções dura pouco, e logo as abandonamos e ficamos só na proposta, até começar tudo de novo no ano seguinte. Por que gostamos tanto de tomar resoluções de ano-novo e por que é tantas vezes difícil cumpri-las?

Acredito que a resposta esteja contida em uma frase que li em uma delegacia em Joanesburgo (não, eu não tinha feito nada errado nem sofrido um crime; estava apenas acompanhando um amigo em uma questão burocrática a resolver). Como parte do programa de melhora no desempenho dos policiais, uma folha de papel colada à parede lembrava aos funcionários, em letras enormes: “Um objetivo sem um plano não é mais que um desejo”.

A frase ficou comigo, pois resume quase poeticamente a essência da nossa capacidade de dirigir o próprio futuro: a possibilidade de nosso cérebro identificar uma vontade (algo cuja simples antecipação nos dá prazer desde já, e portanto motivação suficiente para seguir adiante), transformá-la em objetivo (uma meta a ser alcançada, como um ponto no horizonte a guiar nossos passos), e então tecer uma estratégia para chegar lá (um programa motor ou mental, como uma sequência de passos a serem seguidos para atingir o horizonte). Sem desejo não há objetivo; sem meta não há plano; e sem um plano só se chega ao objetivo por acaso, se tanto.

O interessante é que desejo, objetivo e estratégia são produtos de três sistemas diferentes do cérebro, que operam de maneira bastante autônoma, porém integrada. Antecipar prazeres, caber de novo dentro daquele vestido, saber falar a língua do país que você vai visitar ou ter um dinheirinho sobrando no banco é função das estruturas do sistema de recompensa e motivação, como o estriado ventral, a área tegmentar ventral e o córtex orbitofrontal. Essas regiões sinalizam para o resto do cérebro aquelas informações ou ideias que são mais interessantes que as demais e, portanto, vale a pena serem seguidas.

Estabelecer objetivos, por sua vez, é função principalmente das partes mais frontais do córtex, aquelas capazes de direcionar nossas ações em prol de um alvo mesmo que ainda não visível, mas já visualizável e desejável mentalmente. Na etapa seguinte é preciso que as ações musculares ou mentais (na forma de pensamentos) sejam selecionadas e organizadas em sequências que nos levem ao objetivo – como programas motores em que os movimentos certos são escolhidos e preparados para ser executados na ordem certa e na hora certa. Esse programa motor ou mental é a estratégia, cuja elaboração e execução dependem da interação entre córtex e núcleos da base – mas somente é executada sob direção de um “objetivo pré-frontal” e com o empurrãozinho da antecipação do prazer de chegar lá. Primeiro organizar seus horários e depois fazer uma pesquisa para poder escolher o melhor curso de italiano, por exemplo, em vez de se matricular em qualquer um e ver no que dá, de fato aumenta significativamente suas chances de seguir o curso até a hora da viagem.

Tomar resoluções de ano-novo ou de segunda-feira é fácil; basta um desejo. Transformá-las em realidade, contudo, exige estabelecer claramente uma meta (razoável, por favor!) e tecer estratégias para chegar lá. A boa notícia é que seu cérebro é capaz das três coisas. Feliz ano-novo para você!